改变协变量时考虑药代动力学模型
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Last Modified: Jan 22, 2025 3:12 AM
下图是显示 12 名患者服用特定药物时药物浓度随时间变化的折线图。给药后，药物在体内被吸收，其浓度迅速升高，随后由于分布和代谢而浓度逐渐降低。该图显示了药代动力学的基本模式。
如果您查看每个患者的线条，您会看到浓度变化的个体差异。这种差异通常是由于药物类型、给药途径和个体患者特征（例如体重和代谢能力）等因素造成的。
例如，体重较大的患者的分布容积可能会增加，最大浓度（Cmax）可能会较低。此外，浓度转变可能会根据药物的剂量和类型而变化。
这些可能影响药代动力学的因素称为“协变量”，我们有时会分析协变量差异如何影响药物浓度。
在这篇博客中，我们将使用JMP（JMP Pro）的“曲线拟合”平台将患者体重、剂量和给药药物设置为协变量*，并解释如何分析它们对药代动力学的影响，让我向您介绍一下。
*在某些情况下，“药物”不被视为协变量，但在这种情况下，我们认为药物类型对药代动力学有影响，因此我们将其视为协变量。
使用的数据和协变量概述
用于该分析的数据是通过测量 12 名患者在多个时间点给药后的药物浓度而获得的。此外，关于所施用的药物（Drug）、体重（Weight）和剂量（Dose）的信息被记录为每个患者的协变量。
下面的条形图显示了每位患者的剂量和体重。可以看出，对ID号1至6的患者施用药物A，对ID号7至12的患者施用药物B，并且患者之间的剂量和体重存在差异。
分析程序
JMP 的曲线拟合是一个允许您将非线性模型拟合到参数的平台。使用以下步骤分析药代动力学模型。
①药代动力学参数的估计：对每位患者应用“单室口服给药”模型，估计“AUC（表面下面积）”、“消失率”和“吸收率”三个参数。
② 对参数和协变量之间的关系进行建模：以估计参数为目标变量，以体重、剂量、药物为解释变量进行回归分析（带变量选择）
➂ 探索协变量和模型之间的关系：可视化协变量（体重、剂量、药物）对时间和药物浓度关系的影响
从拟合非线性模型到探索协变量和药代动力学之间的关系
①药代动力学参数的估计
JMP 中的操作流程如下。
选择分析 > 高级模型 > 拟合曲线并指定列的角色。协变量体重、剂量和药物被设置为“附加变量”。
然后指定药代动力学模型 > 一室口服给药作为报告的选项。这显示了将模型应用于每位患者、估计药代动力学参数（AUC、消除率、吸收率）并显示拟合“图”的结果。
该报告显示每个患者的预测模型方程和参数估计值（AUC、消除率、吸收率）。 JMP 使用下面“预测模型”中所示的公式制定一室模型，其中 a 是 AUC（表面下的面积），b 是消失率，c 是吸收率。
我们在这里所做的可以说是将一室模型应用于每个患者的药代动力学，并提取作为每个患者的药代动力学特征的三个参数（AUC、消除率和吸收率）。
② 对参数和协变量之间的关系进行建模
如果为拟合模型指定选项[创建参数表] ，将输出下表。
以估计参数为目标变量，以协变量（体重、剂量、药物）为解释变量，建立回归模型。在此过程中，我们使用JMP Pro的曲线实验设计分析来选择变量并选择合适的模型。
*以下分析只能使用 JMP Pro 执行。
对拟合模型运行选项“曲线实验设计分析” 。然后，针对参数 AUC、消除率和吸收率拟合模型，每个参数都由指定为“附加变量”的重量、剂量和药物来解释。此时，使用强力方法从二次模型中选择变量，并选择对预测有用的项。
回归分析的详细信息显示在报告“模型参数的广义回归”中。
➂ 探索协变量和模型之间的关系
将步骤 2 中获得的模型组合起来，并将药代动力学的时间过程（曲线）公式化为附加变量的函数。
报告“曲线实验设计概况”允许您探索改变附加变量的值如何改变时间和药物浓度之间的关系。例如，对于体重 70、剂量 4.5、药物 A 的患者，时间和药物浓度之间的关系显示为黄色填充轮廓。
更改协变量值时的下面的曲线显示，峰值时间被延迟，峰值药物浓度降低。
此外，我们还录制了一段视频，展示了改变协变量值时轮廓的变化。您可以直观地看到黄色轮廓的形状如何随着协变量的变化而变化。
概括
在此分析中，我们使用 12 名患者的数据观察了药物浓度的时间进程。
此外，通过使用JMP Pro的“曲线拟合”功能，我们能够研究协变量“体重”、“剂量”和“药物类型”与药代动力学之间的关系。
作者：Naohiro Masukawa（JMP 日本）
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